Хотя его сына, Ивана Грозного, вспоминают чаще, именно Василий III во многом определил как векторы политики государства, так и психологию русской власти, готовой идти на все, ради своего сохранения.
На троне Василий III оказался благодаря успешной борьбе за власть, которую проводила его мать, София Палеолог. Соправителем своим отец Василия, Иван III, ещё в 1470 году объявил своего старшего сына от первого брака Ивана Молодого. В 1490 году Иван Молодой скоропостижно скончался от болезни и за власть принялось бороться две партии: одна поддерживала сына Ивана Молодого Дмитрия Ивановича, другая - Василия Ивановича. София и Василий перестарались. Их заговор против Дмитрия Ивановича был раскрыт и они даже подверглись опале, но Софию это не остановило. Она продолжала влиять на власть. Ходили слухи, что она даже ворожила против Ивана III. Благодаря распускаемым Софией слухам, ближайшие сподвижники Дмитрия Ивановича попали в немилость к Ивану III. Дмитрий стал терять власть и тоже попал в опалу, а после смерти деда был закован в кандалы и скончался спустя 4 года. Так Василий III, сын греческой принцессы, стал русским царем.
Первую жену Василий III выбрал в результате смотра (1500 невест) ещё при жизни отца. Ей стала Соломония Сабурова, дочь писца-боярина. Впервые в российской истории правящий монарх брал себе в жены не представительницу княжеской аристократии или иностранную принцессу, а женщину из высшей прослойки «служилых людей». Брак 20 лет был бесплодным и Василий III пошёл на крайние, беспрецедентные меры: он первым из русских царей сослал жену в монастырь. По части детей и наследования власти у Василия, приученного бороться за власть всеми возможными способами, был «пунктик». Так, боясь, что возможные сыновья братьев станут претендентами на трон, Василий запрещал своим братьям вступать в брак, пока у него не родится сын. Сын так и не родился. Виновата кто? Жена. Жену - в монастырь. Надо понимать, что это было очень неоднозначное решение. Выступавшие против расторжения брака Вассиан Патрикеев, митрополит Варлаам и преподобный Максим Грек были сосланы, причем митрополит впервые в русской истории был лишен сана.
Существует легенда, что во время пострига Соломония была беременна, родила сына Георгия, которого передала «в надежные руки», а всем объявила, что новорожденный скончался. После этот ребенок стал знаменитым разбойником Кудеяром, который со своей ватагой грабил богатые обозы. Этой легендой очень интересовался Иван Грозный. Гипотетический Кудеяр приходился ему старшим сводным братом, а значит мог претендовать на власть. Эта история, скорее всего, народный вымысел. Желание «облагородить разбойника», а также дать себе поверить в нелегетимность власти (а потому возможность её свержения) свойственно русской традиции. У нас, что ни атаман, то законный царь. В отношении Кудеяра же, персонажа полумифического, существует столько версий его происхождения, что хватило бы на полдюжины атаманов.
Вторым браком Василий III женился на литовке, юной Елене Глинской. «Весь в отца», он женился на иностранке. Только через четыре года Елена родила первенца - Ивана Васильевича. Согласно легенде, в час рождения младенца будто бы разразилась страшная гроза. Гром грянул среди ясного неба и потряс землю до основания. Казанская ханша, узнав о рождении царя, объявила московским гонцам: «Родился у вас царь, а у него двои зубы: одними ему съесть нас (татар), а другими вас». Эта легенда стоит в ряду многих, сочиненных про рождение Ивана IV. Ходили слухи, что Иван - незаконорожденный сын, но это маловероятно: экспертиза останков Елены Глинской показла, что у неё были рыжие волосы. Как известно, Иван тоже был рыжим. Елена Глинская была похожа на мать Василия III, Софию Палеолог, с властью она управлялась не менее уверенно и страстно. После смерти своего мужа в декабре 1533 года она сделалась правительницей Великого княжества Московского (для этого она отстранила регентов, назначенных мужем). Таким образом, она стала первой после великой княгини Ольги (если не считать Софию Витовтовну, власть которой во многих русских землях вне Московского княжества была формальной) правительницей русского государства.
Василий III унаследовал от отца не только любовь к волевым заморским женщинам, но и любовь ко всему итальянскому. Нанятые Василием Третьим итальянские зодчие строили в России церкви и монастыри, кремли и колокольни. Охрана Василия Ивановича состояла также сплошь из иностранцев, и итальянцев в том числе. Они жили в Наливке, «немецком» поселении в районе современной Якиманки.
Василий III был первым русским монархом, освободившимся от волос на подбородке . По легенде, он подстриг бороду, чтобы выглядеть моложе в глазах Елене Глинской. В безбородом состоянии он проходил недолго, но это Руси чуть не стоило независимости. Пока Великий князь щеголял гладковыбритой молодостью, в гости пожаловал крымский хан Ислям I Герай в комплекте с вооруженными редкобородыми земляками. Дело грозило обернуться новым татарским игом. Но Бог сохранил. Сразу же после победы, Василий снова отпустил бороду. Дабы не будить лиха.
Время правления Василия III отмечено борьбой «нестяжателей» с «иосифлянами». Очень непродолжительное время Василий III был близок к «нестяжателям», но в 1522 г. вместо попавшего в опалу Варлаама на митрополичий престол был назначен ученик Иосифа Волоцкого и глава иосифлян Даниил, сделавшийся горячим сторонником укрепления великокняжеской власти. Василий III стремился обосновать божественное происхождение великокняжеской власти, опираясь при этом на авторитет Иосифа Волоцкого, который в своих произведениях выступал как идеолог сильной государственной власти и «древляго благочестия». Этому способствовал и возросший авторитет великого князя в Западной Европе. В договоре (1514 г.) с императором «Священной Римской империи» Максимилианом Василий III был даже назван царем. Василий III был жесток со своими противниками: в 1525 и 1531 гг. дважды подвергался осуждению Максим Грек, которого заточили в монастырь.